Net zoals de vinken van Darwin evolueerden als reactie op natuurlijke selectie om te kunnen overleven, gaan de cellen waaruit een kankergezwel bestaat op dezelfde manier de selectieve druk tegen om te overleven, te evolueren en zich te verspreiden. Tumoren zijn in feite complexe sets cellen met hun eigen unieke structuur en vermogen om te veranderen.
Tegenwoordig bieden hulpmiddelen voor kunstmatige intelligentie en machinaal leren een ongeëvenaarde mogelijkheid om de generaliseerbare regels die de tumorprogressie regelen op genetisch, epigenetisch, metabolisch en micro-omgevingsniveau te verhelderen.
Matthew G. Joneseen assistent-professor in de MIT Afdeling Biologiede Koch Instituut voor Integratief Kankeronderzoeken de Instituut voor Medische Techniek en Wetenschaphoopt computationele benaderingen te gebruiken om voorspellende modellen te bouwen – om een schaakspel te spelen met kanker, waarbij inzicht wordt gegeven in het vermogen van een tumor om te evolueren en zich tegen behandeling te verzetten, met als uiteindelijk doel het verbeteren van de patiëntresultaten. In dit interview beschrijft hij zijn huidige werk.
Q: Welk aspect van de tumorprogressie probeert u te onderzoeken en te karakteriseren?
A: Een veel voorkomend verhaal bij kanker is dat patiënten eerst op een therapie zullen reageren en dat de behandeling uiteindelijk niet meer zal werken. De reden dat dit grotendeels gebeurt, is dat tumoren een ongelooflijk en zeer uitdagend vermogen hebben om te evolueren: het vermogen om hun genetische samenstelling, de samenstelling van eiwitsignalering en cellulaire dynamiek te veranderen. De tumor als systeem evolueert ook op structureel niveau. Vaak is de reden waarom een patiënt aan een tumor bezwijkt, dat de tumor is geëvolueerd naar een toestand die we niet langer kunnen controleren, of dat deze op een onvoorspelbare manier evolueert.
In veel opzichten kan worden gedacht dat kanker aan de ene kant ongelooflijk ontregeld en ongeorganiseerd is, en aan de andere kant een eigen interne logica heeft, die voortdurend verandert. De centrale stelling van mijn laboratorium is dat tumoren stereotiepe patronen in ruimte en tijd volgen, en we hopen computer- en experimentele technologie te gebruiken om de moleculaire processen die ten grondslag liggen aan deze transformaties te decoderen.
We zijn gefocust op één specifieke manier waarop tumoren evolueren via een vorm van DNA-amplificatie die extrachromosomaal DNA wordt genoemd. Deze ecDNA’s zijn uit het chromosoom verwijderd en zijn circulair gemaakt en bestaan als hun eigen afzonderlijke verzameling DNA-deeltjes in de kern.
Aanvankelijk ontdekt in de jaren zestig, werd gedacht dat ecDNA een zeldzame gebeurtenis bij kanker was. Toen onderzoekers in de jaren 2010 echter begonnen met het toepassen van sequencing van de volgende generatie op grote patiëntencohorten, leek het erop dat deze ecDNA-amplificaties niet alleen het vermogen van tumoren om zich sneller aan te passen aan stress en therapieën verleenden, maar dat ze ook veel vaker voorkwamen dan aanvankelijk werd gedacht.
We weten nu dat deze ecDNA-amplificaties zichtbaar zijn bij ongeveer 25 procent van de kankersoorten, bij de meest agressieve kankersoorten: hersen-, long- en eierstokkanker. We hebben ontdekt dat ecDNA-amplificaties om verschillende redenen in staat zijn de regels te veranderen waarmee tumoren zich ontwikkelen op een manier die hen in staat stelt om op zeer verrassende manieren te accelereren naar een agressievere ziekte.
Q: Hoe gebruikt u machinaal leren en kunstmatige intelligentie om ecDNA-amplificaties en tumorevolutie te bestuderen?
A: Er is een mandaat om te vertalen wat ik in het laboratorium doe om het leven van patiënten te verbeteren. Ik wil beginnen met patiëntgegevens om te ontdekken hoe verschillende evolutionaire factoren ziekten veroorzaken en welke mutaties we waarnemen.
Een van de hulpmiddelen die we gebruiken om de evolutie van tumoren te bestuderen, zijn technologieën voor het traceren van eencellige afstamming. In grote lijnen stellen ze ons in staat de afstammingslijnen van individuele cellen te bestuderen. Wanneer we een monster nemen van een bepaalde cel, weten we niet alleen hoe die cel eruit ziet, maar kunnen we (idealiter) precies vaststellen wanneer agressieve mutaties in de geschiedenis van de tumor zijn verschenen. Die evolutionaire geschiedenis biedt ons een manier om deze dynamische processen te bestuderen die we anders niet in realtime zouden kunnen waarnemen, en helpt ons te begrijpen hoe we die evolutie zouden kunnen onderscheppen.
Ik hoop dat we beter zullen worden in het stratificeren van patiënten die op bepaalde medicijnen zullen reageren, in het anticiperen op medicijnresistentie en het overwinnen ervan, en in het identificeren van nieuwe therapeutische doelen.
Q: Wat vond je spannend om lid te worden van de MIT-gemeenschap?
A: Een van de dingen waar ik me echt toe aangetrokken voelde, was de integratie van uitmuntendheid in zowel technische als biologische wetenschappen. Bij het Koch Institute is elke verdieping zo ingericht dat deze interface tussen ingenieurs en basiswetenschappers wordt bevorderd, en buiten de campus kunnen we in contact komen met alle biomedische onderzoeksbedrijven in de omgeving van Boston.
Iets anders dat mij naar MIT trok, was het feit dat het zo’n sterke nadruk legt op onderwijs, training en investeren in het succes van studenten. Persoonlijk geloof ik dat wat academisch onderzoek onderscheidt van industrieel onderzoek, is dat academisch onderzoek fundamenteel een dienstverlenende taak is, in die zin dat we de volgende generatie wetenschappers opleiden.
Het was altijd een missie van mij om excellentie te brengen in zowel computationele als experimentele technologiedisciplines. Het type stagiaires dat ik hoop te werven, zijn degenen die graag willen samenwerken en grote problemen willen oplossen waarvoor beide disciplines nodig zijn. Het KI (Koch Instituut) is uniek ingericht voor dit soort hybride labs: mijn droge lab ligt pal naast mijn natte lab, en het is een bron van samenwerking en verbinding, en dat weerspiegelt de algemene visie van de KI.
