Medische experts gebruiken gentherapieën voor een verscheidenheid aan aandoeningen: het behandelen van hemofilie met een stollingsfactorgen of het toedienen van therapeutisch DNA of RNA aan een kankerpatiënt.
Maar artsen hebben een middel nodig om dat genezende gen op een doelwit in het lichaam van een patiënt af te leveren. Hun oplossing bestaat erin virussen te gebruiken om het materiaal te vervoeren, maar de behandelingen zijn erg duur, beperkt in de hoeveelheid genetisch materiaal die kan worden afgeleverd en kunnen negatieve reacties veroorzaken.
Nu onderzoekers in het laboratorium van Nobelprijswinnaar David Baker aan de Instituut voor Eiwitontwerp van de Universiteit van Washington hebben een manier gecreëerd om virusachtige eiwitkooien te bouwen die op een dag zouden kunnen dienen als leveringscapsules voor levensreddende ladingen.
Twee strategieën voor het manipuleren van de eiwitkooien worden beschreven in opeenvolgende artikelen die vandaag in het tijdschrift Nature zijn gepubliceerd.
De ontdekkingen openen nieuwe mogelijkheden voor het helemaal opnieuw ontwerpen van eiwitten Shunzhi Wangeen voormalig postdoctoraal onderzoeker van Baker Lab. Hij is nu assistent-professor aan de Grossman School of Medicine van de Universiteit van New York. Wang was een hoofdauteur van de papieren, samen met Sangmin Lee, David Chemielewsk, Baker en anderen.
Om de nieuwe eiwitkooien te visualiseren, stel je een voetbal voor, die is opgebouwd uit vijfhoeken en zeshoeken in een zich herhalend patroon dat wordt beschreven als ‘quasisymmetrie’, omdat de subeenheden identiek zijn maar verschillende buren hebben.
Wetenschappers konden voorheen symmetrische eiwitkooien maken van een of twee soorten bouwstenen, maar dat beperkte hun totale omvang. Tijdens een informeel gesprek op vrijdagmiddag kwamen Wang, Lee en Baker op het idee om bouwstenen te mixen door partners uit eerdere eiwitconfiguraties te ruilen.
“Het was eigenlijk een toevallige ontdekking,” zei Wang.
Het proces verliep aanvankelijk niet soepel, omdat eiwitten zich vaak in klodders verzamelden. Maar door rekening te houden met verschillende geometrische kenmerken en veel experimenten uit te voeren, ontwikkelden de wetenschappers instructies die eiwitten met een kromming produceerden. Toen deze gebogen eiwitten bij elkaar kwamen, voelden ze een drukkere omgeving en reageerden door een mix van vijfhoeken en zeshoeken te vormen om een ruimere configuratie te creëren.
De resulterende quasisymmetrische kooien waren twee tot drie keer groter dan die gevormd door een enkele vorm, waardoor de wetenschappers dichter bij de complexe ontwerpen kwamen die te vinden zijn in natuurlijk voorkomende virale structuren en ruimte maakten voor grotere genetische ladingen.
“Deze artikelen laten zien dat het eiwitontwerp enkele architectonische principes begint te vatten die de natuur gebruikt om op zeer grote schaal te bouwen”, aldus Baker in een verklaring.
Er zijn aanvullende onderzoeken nodig voordat de eiwitkooien klaar zouden zijn voor menselijk onderzoek en behandelingen. Dat omvat tests van hun immunogeniciteit – de immuunreactie die ze kunnen veroorzaken als het lichaam ze als gevaarlijke indringers beschouwt.
Verderop in de rij stelt Wang zich de structuren voor die werken als een computermoederbord waarop essentiële, modulaire componenten kunnen worden gelaagd. In dit geval zou dat het toevoegen van bindingsplaatsen kunnen omvatten om de eiwitkooi naar een specifiek cellulair doelwit te leiden.
“Dat is het mooie hiervan,” zei hij. “We kunnen op maat gemaakte capsules maken voor het bouwen en maken van nauwkeurigere genetische medicijnen.”
De Nature-artikelen zijn getiteld: “Ontwerp van quasisymmetrische eiwitnanokooien met één component” en “De novo-ontwerp van quasisymmetrische tweecomponenteneiwitkooien.” Instellingen die het onderzoek leidden waren de IPD, Langone Health van NYU en de Pohang Universiteit voor Wetenschap en Technologie in Zuid-Korea. Tot de medewerkers behoorden onder meer het Holt Lab aan de Grossman School of Medicine van NYU, en de DiMaio- en Veesler-laboratoria aan de UW.
