Zoals hij toesprak Tijdens het Pandemic Research Alliance Symposium in oktober introduceerde Wei Zhao een opvallend idee voor een publiek van virologen uit China, Australië en Singapore.
De genbewerkingstechnologie Crispr staat vooral bekend om het leveren van baanbrekende nieuwe therapieën voor zeldzame ziekten, het aanpassen of uitschakelen van kwaadaardige genen in omstandigheden variërend van sikkelcelziekte naar hemofilie. Maar Zhao en zijn collega’s van het Peter Doherty Institute for Infection and Immunity in Melbourne hebben een nieuwe toepassing voor ogen.
Ze geloven dat Crispr op maat kan worden gemaakt om een behandeling van de volgende generatie voor influenza te creëren, of het nu gaat om de seizoensvarianten die zowel het noordelijk als het zuidelijk halfrond jaarlijks teisteren of om de zorgwekkende nieuwe varianten bij vogels en andere dieren in het wild die de volgende pandemie zouden kunnen veroorzaken.
Crispr kan de genetische code – het biologische instructieboek dat het leven mogelijk maakt – in de cellen van elk levend wezen bewerken. Dat betekent dat het verschillende vormen kan aannemen. De bekendste versie wordt gemedieerd door het Cas9-enzym; dit kan fouten of mutaties in genen herstellen door DNA-strengen te knippen. Maar virologen als Zhao zijn meer geïnteresseerd in Cas9’s minder bekende neef, het Cas13-enzym, dat hetzelfde kan doen met RNA. In menselijke cellen dragen RNA-moleculen instructies van DNA over om eiwitten te maken, maar de genetische code van griepvirussen bestaat volledig uit RNA-strengen – een kwetsbaarheid die Cas13 kan misbruiken.
“Cas13 kan zich op deze RNA-virussen richten en ze inactiveren”, legt Zhao uit.
Menselijke cellen maken van nature geen Cas9 of Cas13; beide enzymen worden aangetroffen in de immuunsysteem van bacteriën en microscopische organismen genaamd archaea, waar Cas13 hen in staat stelt binnendringende virussen, fagen genaamd, uit te schakelen. Zhao en een breder team van wetenschappers bedenken een innovatief systeem om mensen dezelfde voordelen te bieden.
Aanvankelijk pionierde in het laboratorium Als nieuw antiviraal middel tegen Covid is hun idee om een neusspray of een injectie te ontwikkelen die lipide-nanodeeltjes gebruikt om moleculaire instructies te geven aan met griep geïnfecteerde cellen in de luchtwegen. Het is een proces in twee fasen. Het eerste molecuul zou een mRNA zijn dat de cellen instrueert Cas13 te maken, terwijl het tweede een zogenaamd gids-RNA is dat Cas13 naar een specifiek deel van de RNA-code van het influenzavirus leidt.
“Cas13 knipt vervolgens het virale RNA af, waardoor het vermogen van het virus om zich te vermenigvuldigen wordt verstoord en de infectie op genetisch niveau effectief wordt gestopt”, zegt Sharon Lewin, arts infectieziekten bij het Peter Doherty Institute die het project leidt.
Hoewel het hoofddoel zou zijn om de technologie te gebruiken als een manier om infecties op de korte termijn te beteugelen, voorziet Zhao ook dat de spray wordt gebruikt om infecties te voorkomen, bijvoorbeeld tijdens een bijzonder virulent griepseizoen. “Je zou in feite de cellen in je luchtwegen voorbereiden om deze Cas13 te produceren, als eerste verdedigingslaag”, zegt hij. “Het is net als met het leger: je hebt die soldaten gewapend en klaar om hun vijand te ontmoeten.”
De belangrijkste aantrekkingskracht van dit idee is dat Cas13 kan worden gemanipuleerd, via het gids-RNA, om zich te richten op zogenaamde geconserveerde gebieden van de genetische code van influenza. Dat zijn bekende segmenten van RNA die in vrijwel alle griepvarianten voorkomen en cruciaal zijn voor de overleving van het virus. Conventionele antivirale middelen zoals Tamiflu richten zich alleen op bepaalde griepvarianten snel weerstand verwerven.
Crispr-Cas13 is een van de toonaangevende innovaties onder de zogenaamde pan-fluenza-antivirale middelen, maar er zijn ook andere. Monoklonale antilichamen zijn ook ontworpen om zich te richten op geconserveerde gebieden van de genetische code van influenza, terwijl andere medicijnen tot doel hebben de productie van interferonen op te voeren, het ingebouwde alarmsysteem van het lichaam dat immuuncellen signaleert om een binnendringende ziekteverwekker aan te vallen.
