Het laboratorium van David Baker aan de Universiteit van Washington kondigt twee grote stappen aan op het gebied van AI-aangedreven eiwitontwerp. De eerste is een verbeterde versie van de bestaande RFdiffusion2-tool die nu enzymen kan ontwerpen met prestaties die bijna vergelijkbaar zijn met die in de natuur. De tweede is de release van een nieuwe, algemene versie van zijn model, genaamd RFdiffusion3, die de onderzoekers hun krachtigste en meest veelzijdige eiwittechnologie tot nu toe noemen.
Vorig jaar ontving Baker de Nobelprijs voor de Scheikunde voor zijn baanbrekende werk in de eiwitwetenschap, waaronder een deep-learning model genaamd RF-uitzending. Met deze tool kunnen wetenschappers nieuwe eiwitten ontwerpen die nog nooit hebben bestaan. Deze machinaal vervaardigde eiwitten zijn veelbelovend, van het ontwikkelen van medicijnen voor voorheen onbehandelbare ziekten tot het oplossen van lastige milieu-uitdagingen.
Baker leidt de UW’s Instituut voor Eiwitontwerpdat in 2023 de eerste versie van de kerntechnologie uitbracht, gevolgd door RF-diffusie2 eerder dit jaar. Het tweede model was verfijnd voor het maken van enzymen: eiwitten die de transformatie van moleculen orkestreren en chemische reacties dramatisch versnellen.
De nieuwste prestaties worden vandaag gedeeld in publicaties in de toonaangevende wetenschappelijke tijdschriften Natuur En Natuurmethodenevenals een voordruk vorige maand op bioRxiv.
Een beter model voor enzymconstructie
In de verbeterde versie van RFdiffusion2 kozen de onderzoekers voor een meer hands-off benadering bij het begeleiden van de technologie, waarbij ze een specifieke enzymatische taak kregen om uit te voeren, maar geen andere kenmerken specificeerden. Of zoals het team het in een persbericht omschreef: de tool produceert “blauwdrukken voor fysieke nanomachines die moeten voldoen aan de wetten van de scheikunde en natuurkunde om te kunnen functioneren.”
“Je geeft het model eigenlijk al deze ruimte om te verkennen en … je laat het echt een hele grote ruimte doorzoeken en met geweldige, geweldige oplossingen komen,” zei Seth Woodburyeen afgestudeerde student in Baker’s lab en auteur van beide artikelen die vandaag worden gepubliceerd.
Naast UW-wetenschappers hebben onderzoekers van MIT en het Zwitserse ETH Zürich bijgedragen aan het werk.
De nieuwe aanpak is opmerkelijk voor het snel genereren van beter presterende enzymen. Bij een test van de tool kon het 41 van de 41 moeilijke uitdagingen op het gebied van enzymontwerp oplossen, vergeleken met slechts 16 voor de vorige versie.
“Toen we enzymen ontwierpen, waren ze altijd een orde van grootte slechter dan de oorspronkelijke enzymen, waar de evolutie miljarden jaren over heeft gedaan om ze te vinden,” zegt hij. Rohit Krishnaeen postdoctoraal onderzoeker en hoofdontwikkelaar van RFdiffusion2. “Dit is een van de eerste keren dat we niet een van de beste enzymen ooit zijn, maar dat we ons in de marge bevinden van inheemse enzymen.”
De onderzoekers hebben het model met succes gebruikt om eiwitten te creëren die metallohydrolasen worden genoemd en die moeilijke reacties versnellen met behulp van een nauwkeurig gepositioneerd metaalion en een geactiveerd watermolecuul. De gemanipuleerde enzymen kunnen belangrijke toepassingen hebben, waaronder de vernietiging van verontreinigende stoffen.
De belofte van snel ontworpen katalytische enzymen zou brede toepassingen kunnen ontketenen, zei Baker.
“Het eerste probleem dat we met AI echt hebben aangepakt, was grotendeels therapeutisch, het maken van bindmiddelen voor medicijndoelen”, zei hij. “Maar nu met katalyse wordt duurzaamheid echt geopend.”
De onderzoekers werken ook samen met de Gates Foundation om goedkopere manieren te vinden om zogenaamde kleine molecuulmedicijnen te bouwen, die interageren met eiwitten en enzymen in cellen, vaak door hun functie te blokkeren of te verbeteren om biologische processen te beïnvloeden.
Het krachtigste model tot nu toe
Hoewel RFdiffusion2 is afgestemd op het maken van enzymen, wilden de onderzoekers van het Institute for Protein Design ook graag een tool bouwen met brede functionaliteit. RFdiffusion3 is dat nieuwe AI-model. Het kan eiwitten creëren die interageren met vrijwel elk type molecuul dat in cellen wordt aangetroffen, inclusief het vermogen om DNA, andere eiwitten en kleine moleculen te binden, naast enzymgerelateerde functies.
“We zijn erg enthousiast over het bouwen van steeds complexere systemen, dus we wilden niet voor elke toepassing op maat gemaakte modellen hebben. We wilden alles kunnen combineren in één fundamenteel model”, zegt Krishna, een hoofdontwikkelaar van RFdiffusion3.
Vandaag maakt het team de code voor de nieuwe machine learning-tool publiekelijk vrij.
“We zijn erg enthousiast om te zien wat alle anderen erop voortbouwen”, zei Krishna.
En hoewel de gestage stroom van modelupgrades, doorbraken en publicaties in toptijdschriften onverminderd door lijkt te gaan vanuit het Institute for Protein Design, zijn er achter de schermen genoeg struikelblokken, zei Baker.
“Het klinkt uiteindelijk allemaal mooi en eenvoudig als het klaar is”, zei hij. “Maar gaandeweg zijn er altijd momenten waarop het lijkt alsof het niet gaat werken.”
Maar de onderzoekers gaan door, en tot nu toe blijven ze een weg voorwaarts vinden. En het instituut gaat door met het verdienen van nieuwe afgestudeerden en het bijscholen van postdocs die bedrijven gaan starten of hun eigen academische laboratoria oprichten.
“Ik surf niet, maar ik heb een beetje het gevoel dat we op een golf rijden en het is gewoon leuk”, zei Baker. “Ik bedoel, het zijn er zoveel, er worden zoveel problemen opgelost. En ja, het is echt opwindend, eerlijk gezegd.”
De Natuur papiergetiteld ‘Computational design of metallohydrolases’, is geschreven door Donghyo Kim, Seth Woodbury, Woody Ahern, Doug Tischer, Alex Kang, Emily Joyce, Asim Bera, Nikita Hanikel, Saman Salike, Rohith Krishna, Jason Yim, Samuel Pellock, Anna Lauko, Indrek Kalvet, Donald Hilvert en David Baker.
De Natuurmethoden papiergetiteld ‘Atom-level enzyme active site scaffolding Using RFdiffusion2’, is geschreven door Woody Ahern, Jason Yim, Doug Tischer, Saman Salike, Seth Woodbury, Donghyo Kim, Indrek Kalvet, Yakov Kipnis, Brian Coventry, Han Raut Altae-Tran, Magnus Bauer, Regina Barzilay, Tommi Jaakkola, Rohith Krishna en David Baker.
